混合表型慢性白血病( MPAL

来源:http://www.dlcdcx.com 作者:国际前线 人气:93 发布时间:2019-05-21
摘要:原标题:混合型急性白血病的遗传基础和起源细胞 混合表型急性白血病( MPAL)是白血病的高危亚型,具有髓样和淋巴样特征,遗传特征有限,对适当治疗缺乏共识。这里我们显示MPAL的两

原标题:混合型急性白血病的遗传基础和起源细胞

混合表型急性白血病( MPAL )是白血病的高危亚型,具有髓样和淋巴样特征,遗传特征有限,对适当治疗缺乏共识。这里我们显示MPAL的两个主要亚型,T /髓( T / M )和B /髓( B / M ),在遗传上是不同的。B / M MPAL中常见Zn 384重排,T / M MPAL中常见双等位基因WT1改变,与早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病具有基因组特征。我们表明,MPAL的瘤内免疫表型异质性特征与体细胞遗传变异无关,原始造血祖细胞出现创始损伤,单个表型亚群可在体内重建免疫表型多样性。这些发现表明,起源细胞和起始损伤,而不是明显基因组改变的累积,是谱系混乱的主要肿瘤细胞。此外,这些发现将MPAL定位在未成熟白血病的谱中,并为未来可能治疗MPAL的临床试验提供遗传信息框架。

出版商注释:斯普林格自然对已出版地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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下载参考资料

我们感谢生物库、哈特韦尔生物信息学和生物技术中心的基因组测序设施,以及圣裘德儿童研究医院( SJCRH )的流式细胞术和细胞分选核心设施和细胞遗传学核心设施。这项工作部分得到了美国黎巴嫩叙利亚人协会慈善机构SJCRH、儿童癌症饼干(致hi )、圣巴尔德里克基金会Robert j . Arceci创新奖和Henry Schueler 41 & 9基金会(致c . m )、SJCRH医师科学家培训项目研究金(致t . a )、国家癌症研究所赠款P30 ca 021765 ( SJCRH癌症中心支助赠款)、主席赠款和支持COG ALL目标项目的补充赠款U10 ca 98413 (致t . a )的支持样本银行)和杰出研究员奖R35 ca 197695 (至通用)。本文发表的结果部分基于NCI的治疗应用研究产生的数据,以产生有效的治疗方案( http : / / ocg . cancer . gov / programs / target )。该项目部分资金来自国家癌症研究所、国家卫生研究所的联邦基金,合同号为hhsn 261200800001 e (给通用汽车公司和迈克尔·史密斯基因组科学中心)。本出版物的内容不一定反映卫生和公众服务部的观点或政策,也不提及商品名、商业产品或组织意味着美国政府的认可。我们感谢加拿大温哥华的迈克尔·史密斯基因组科学中心在图书馆建设和测序方面所做的工作。我在真理教的日子2 www.bcgsc.ca/about/funding_support.提供了支持所获得服务的基础设施和研究资助者的完整名单

大自然感谢莱文和其他匿名评论者对这项工作的同行评议所做的贡献。

文学学士:研究设计、流程分析和整理、数据分析和手稿撰写。基因组数据分析。I . I :基因组和小鼠实验、数据分析、数据解释和手稿准备。k . d : Zn 384r建模。免疫表型中心综述。芯片-序列和RNA -序列数据分析。经颅多普勒超声心动图:进行实验。麻省理工学院和麻省理工学院:领导并协助儿童肿瘤学小组的所有研究和所有目标项目。男、女:回顾流式细胞术。医学博士、新农合和空调:提供的临床数据。公、公、私乙、乙、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、丁、例、例、例、例、例。男:比较队列数据。y

  • l . y :流程分析。麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院、麻省理工学院和麻省理工学院:基因组测序、分析和支持。男:表演过的鱼。法学博士:异种移植模型的尸检和组织学。急症室和急症室:病人样本和临床资料。支持基因组分析和手稿编辑。左旋和右旋:基因组分析。统计分析。序列号:体细胞和种系变异分析。检验:采集患者样本和临床数据。总经理:设计并监督研究,分析数据并撰写手稿。

a、根据世卫组织2008年标准并与世卫组织2016年标准的小修订相一致的ALAL亚型6。b .根据世卫组织2008年标准,MPAL谱系分配的抗原要求。世卫组织2016年对ALAL分类的修订并未改变上述类别或要求。相反,修订强调,当低强度髓过氧化物酶是唯一髓系相关特征时,在诊断B / M MPAL之前应小心。此外,修订强调,在能够分辨两个不同的blast群体的情况下,不需要存在特异性标记,而只需要每个群体满足B、T或髓系白血病64的标准。c、对世卫组织ALAL亚型提出更新建议,纳入重要的更新基因组信息(红色新亚型)。d、ALAL队列流程图,显示初次ALAL诊断发生在复发时的排除原因和初次诊断。

a–e,CD45和侧散射区( SSC - 我在真理教的日子2 )门控的五种不同MPAL病例的代表性流式细胞术假彩色点图和轮廓图。免疫表型多种多样,包括经典双表型( a )、经典双表型( b )、髓样优势( c )、淋巴样优势( d )和具有两个以上免疫表型克隆的复杂表型( e )。f,g,两例MPAL患者的细胞形态显示淋巴样(橙色箭头)和髓样(黑色箭头)形态。f、用髓过氧化物酶染色的来自T / M MPAL患者的骨髓吸出物显示出具有中等MPO阳性的多个细胞以及一个正常粒细胞。g、B / M MPAL患者外周血苏木精和曙红染色。h - o、Kaplan - Meier生存曲线与初始诊断为MPAL或AUL的患者的总生存( OS )分布进行比较,使用对数秩检验。图中提供了每项分析的风险数字。结果关联用对数秩检验进行分析。根据WHO 2016亚型( h )、初始治疗( I )、T / M MPAL队列中的WT1状态( j )、B / M MPAL队列中的Zn 384状态( k )、整个队列中的Ras途径改变( l )和整个队列中的fl T3改变( M ),总体生存率。n,用Zn 384 r治疗的B / M MPAL患者按初始治疗的总生存率。o,不含Zn 384受体的B / M MPAL患者按初始治疗的总生存率。这组患者是从一系列治疗时期、治疗地点、治疗方案收集的,包括一系列年龄和基因组亚型,限制了这些分析得出的结论。

a、显示CNAs光谱的地图,直观地概括了补充表10所示的数据。27名患者有多个亚群的SNP阵列,由星星标注。根据WHO 2016分类,ALAL亚型中的CNA和非沉默snv或indels。( CNA,T / M MPAL n = 36,B / M MPAL n = 34,km2ar MPAL n = 15,MPAL NOS n = 7,AUL n = 5,Ph

  • MPAL n = 1;SNV / indel,T / M MPAL n = 46,B / M MPAL n = 35,km2ar MPAL n = 15,MPAL NOS n = 7,AUL n = 5,Ph MPAL n = 1。)与T / M MPAL或B / M MPAL患者相比,km2ar MPAL患者具有更低的突变负担。c、CNAs和非静默snv或indels在我们提议的更新分类系统中。( CNA,T / M MPAL NOS n = 24,T / M MPAL,WT1改变n = 12,B / M MPAL NOS n = 17,B / M MPAL,Zn 384 r n = 15,km2ar MPAL / AUL n = 17,MPAL / AUL NOS n = 9,Ph / Ph样MPAL / AUL n = 4;SNV / indel,T / M MPAL NOS n = 27,具有WT1改变的T / M MPAL,n = 19,B / M MPAL NOS n = 18,B / M MPAL具有Zn 384 r n = 15,km2ar MPAL / AUL n = 17,MPAL / AUL NOS = 9,Ph
  • / Ph样MPAL / AUL n = 4。)数据显示为中值95 %置信区间。用双面不成对t检验评估比较。一个数据点在B / M NOS亚型的SNV / indel图之外( 1例患者有167个SNV / indel )。每个病例的SNV / indels显示为已完成DNA测序分析的病例。 源数据

在28例患者中观察到WT1改变,通常为外显子7中的移码突变( 31 / 47突变) ( 29 / 47突变),并且经常是双等位基因。在16例患者中,检测到两个克隆改变,在9例患者中,改变的位置被相同的测序读数包围,从而提供了突变是鼻内变异的明确证明。此外,一名患者( sjmpa 043773 )有移码突变和第二等位基因拷贝数丢失,而另一名患者有移码突变和拷贝中性杂合度丢失( sjmpa 040036 )。显示了两个MPAL典型患者的数据,显示了WT1的双重突变。读取对齐视图由samtools 24生成。参考人类基因组位于第一行,序列读数在下面对齐,匹配的核苷酸为点(正向链匹配)和逗号(反向链匹配),不匹配的核苷酸显示差异。对齐间隙显示为星号。相邻突变显示在不同的序列读数上,表明突变位于不同的等位基因上。b、通过途径分析和MPAL亚型改变的频率。用双侧Fisher精确检验( n = 100例生物学无关病例)评价不同白血病亚型体细胞改变患病率的相似性。另请参见补充表12、13,了解每个基因和途径的数字和P值。c、B / M MPAL中观察到的Zn 384r的示意图。核定位信号;TAZ1,转录衔接子锌结合;富含亮氨酸结构域;甘氨酸丙氨酸重复。d、FACS模式,在具有znf 384r和SNVs / indels的VAF存在于相应的分类子群体中的代表性情况下,显示分类群体的基因组相似性。所有Zn f384r患者的RNA - seq基因表达的t - SNE图显示B / M MPAL和B- ALL病例没有明显分离。f,FLT3基因在ALAL亚型中的表达显示,患有Zn f384r B / M MPAL的患者具有高水平的FLT3表达。与km2ar患者一样,在大多数情况下,这是在没有FT3改变的情况下发生的。相比之下,T / M MPAL中高水平的FLT3表达似乎是由FLT3改变驱动的。数据显示为中值95 %置信区间。比较采用不成对t检验,双侧。T / M MPAL FT3野生型n = 18,B / M MPAL NOS n = 10,具有FT3改变的T / M MPAL n = 16,B / M MPAL NOS n = 17,具有Zn 384 r n = 15的B / M MPAL,km2ar MPAL / AUL n = 11,MPAL / AUL NOS n = 7,Ph / Ph样MPAL / AUL n = 5,km2a样MPAL / AUL n = 8。 源数据

a、硫化锌384r B / M MPAL与非硫化锌384r B / M MPAL的GSEA。HSC基因组是阴性富集的,支持对MPAL亚型的更新,其中Zn 384r白血病与其他B / M MPAL病例20、65、66相比具有明显的生物学特性。B,所有znf 384 r病例与其他B- ALL病例的GSEA表明,与B- ALL相比,该亚型还不成熟,ETP - ALL (干细胞白血病)中上调基因的阳性富集和Ph样ALL中上调基因的阴性富集在其他B- ALL病例中。在诱导10、51、67结束时,在可检测到微小残留疾病的患者中上调的基因也富集了Zn 384r急性白血病。c、Western blot分析以验证Zn 384、taf 15 - Zn 384和TCF 3

  • Zn 384在转导的Arf / pre - B细胞中的表达。蛋白质含有HA表位标签,并由抗HA抗体检测。d、热图,显示野生型( WT ) Zn 384与TAF15 - Zn 384和TCF 3 - Zn 384的芯片- seq信号,以Zn 384峰为中心。中间,与野生型蛋白相比,融合蛋白结合增加的峰。底部,与野生型蛋白相比,融合蛋白结合减少的峰。e,GSEA显示,与野生型前B细胞相比,其启动子在Zn 384r的GEP中通过Zn 384融合显示结合增强的基因富集。f,GSEA显示表达Zn f384r的小鼠前B细胞的GEP与人Zn f384r白血病细胞的GEP相似,支持Zn f384结合的扰动有助于人Zn f384r白血病中基因表达的解除的观点。g,跨T / M MPAL ( n = 49 )、ETP - ALL ( n = 19 )和T - ALL (其他) ( n = 245 )的转录因子基因突变的Oncoprint,显示T / M MPAL中缺乏ta1改变,而T / M MPAL或ETP - ALL中很少核心T - ALL转录因子改变。用双侧Fisher精确试验评估白血病亚型与个体转录因子改变的相关性。动作,激活突变;LoF,功能丧失突变。h,基因通路分析显示ETP
  • ALL和T / M MPAL相似,特别是在调节细胞周期或凋亡、转录调节和信号通路的突变频率方面。用双侧Fisher精确检验法评估不同白血病亚型体细胞改变患病率的相似性( T / M MPALn = 49,ETP - ALLn = 19,非ETP - T - ALL n = 245,AML - n = 197 )。 源数据

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